Hormesis

 Pflanzen produzieren bitter schmeckende, giftige Stoffe, die als natürliche Pflanzenschutzmittel (Pestizide) wirken. Wenn wir pflanzliche Nahrung zu uns nehmen, konsumieren wir in geringen Dosen auch diese Toxine. Und setzen die Zellen in unserem Körper damit unter leichten Stress, ähnlich wie es bei sportlicher Betätigung oder längerem Fasten geschieht. Die Zellen sterben nicht daran; vielmehr gehen sie gestärkt daraus hervor, weil ihre Stressreaktion sie dazu befähigt, mit künftigen Belastungen besser fertig zu werden. Diese Steigerung der zellulären Widerstandskraft nennt man "Hormesis" (griechisch für "Anregung, Anstoß"). Ganz allgemein bezeichnet der Begriff eine positive biologische Reaktion, die durch niedrig dosierte schädliche Einwirkungen zu Stande kommt.

Traditionelle Medizinmänner lernten durch Versuch und (mitunter tödlichen) Irrtum, dass bitter schmeckende Gewächse manchmal als wirkungsvolle Heilmittel dienen können. Heute zeichnet sich für Pharmakologen, Toxikologen und Biochemiker immer deutlicher ab: Viele pflanzliche Stoffe, die in großen Mengen giftig sind, können bei niedriger Dosierung die Gesundheit fördern. Die Wirkung solcher hormetischen Substanzen lässt sich als zweiphasige Kurve darstellen, indem man den physiologischen Effekt gegen die Dosis aufträgt (siehe "Erst gut, dann schlecht"). Die entstehende Linie verläuft zunächst im Bereich "nützlich" und zeigt damit, dass der Verzehr einer kleinen oder mittleren Menge des jeweiligen Pflanzenstoffs gesundheitsfördernd wirkt. Mit zunehmender Dosis geht sie jedoch in den Bereich "schädlich" über, was die steigende Toxizität widerspiegelt. Paranüsse etwa enthalten das Spurenelement Selen. In geringen Mengen verzehrt, kann es das Risiko für Herz- und Krebserkrankungen senken, indem es die Aktivität eines Enzyms fördert, das solchen Erkrankungen entgegenwirkt. In großen Mengen eingenommen, wirkt Selen jedoch stark toxisch und vergiftet Leber und Lunge. Dieses Beispiel zeigt, wie Hormesis funktioniert – und was sie von Homöopathie unterscheidet, deren Vertreter ohne belastbaren Beweis und ohne plausiblen Mechanismus behaupten, kleinste Mengen von etwas Krankmachendem könnten heilen.
Hormetisch wirkende Substanzen kommen offenbar überall im Pflanzenreich vor. Eward J. Calabrese, Toxikologe an der University of Massachusetts in Amherst, hat mehr als 10 000 wissenschaftliche Publikationen aus den Bereichen Biologie, Toxikologie und Medizin analysiert und daraus eine Liste solcher Stoffe erstellt. Darin finden sich unter anderem Koffein, Opioide und andere Verbindungen, die Hirnfunktionen beeinflussen. Calabrese gründete einen wissenschaftlichen Verein und eine Zeitschrift, die sich mit Hormesis-Forschung befassen. Uns beide verbindet das Interesse daran, welche evolutionären Anpassungen Zellen und Organismen entwickelt haben, um auf Stresseinwirkungen zu reagieren, und inwiefern das für die menschliche Gesundheit bedeutsam ist.
Frühere Studien, die vermuten ließen, Obst- und Gemüseverzehr sei wegen der dabei aufgenommenen Antioxidanzien empfehlenswert, stehen nun erneut auf dem Prüfstand. Viele Wissenschaftler postulieren, dass es oft Hormesis-Effekte sind, was man früher für die Wirkung von "Radikalfängern" hielt. Immer deutlicher schält sich heraus: Durch pflanzliche Stoffe erzeugter zellulärer Stress ergänzt oder überdeckt sogar die Wirkungen der Antioxidanzien. Das heißt freilich nicht, die Neutralisierung reaktiver Sauerstoffspezies habe überhaupt keine Bedeutung. Vielmehr scheint hormetischer Stress biochemische Prozesse in Gang zu setzen, die ihrerseits darüber bestimmen, wann Antioxidanzien für Hirnzellen verfügbar werden.

Aus den Sprossen der Kurkumapflanze

Veranschaulichen lässt sich das an Befunden von Gregory Cole, Neurowissenschaftler an der University of California in Los Angeles. In den frühen 2000er Jahren experimentierte er mit Curcumin, das sich im Rhizom von Kurkumapflanzen findet und Bestandteil von Currypulver ist. Er hoffte, eine neue Methode zur Behandlung der Alzheimerkrankheit zu finden. Cole verabreichte genetisch veränderten Mäusen, die Alzheimersymptome aufwiesen, den Curryinhaltsstoff. Die Gehirne der so behandelten Tiere erwiesen sich als weniger stark von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) geschädigt und enthielten zudem weniger Beta-Amyloid-Ablagerungen.
Zunächst nahm Cole an, das Curcumin habe die ROS neutralisiert. Spätere Experimente meiner Gruppe und von anderen Wissenschaftlern zeigten jedoch, dass das Curcumin in den Hirnzellen vielmehr eine milde Stressreaktion provoziert. Dies löst die Produktion von antioxidativen Enzymen aus, welche sowohl ROS inaktivieren als auch der Ablagerung schadhafter Proteinbestandteile entgegenwirken. Die Wirkung von Curcumin auf das Gehirn ist demnach breit gefächert. Anderen Tierversuchen zufolge kann der Stoff zudem die schädlichen Effekte von Hirnschlägen eindämmen und sogar Depressionen und Angstzustände mildern helfen.


Auch in anderen Gewürzen kommen Inhaltsstoffe vor, die sich günstig auf das Gehirn auswirken. Knoblauch und scharfer Pfeffer enthalten Substanzen, die in Nervenzellmembranen bestimmte Kanäle öffnen und Kalzium einströmen lassen. Infolgedessen erhöht sich die elektrische Aktivität der Neurone, was laut Tierversuchen die Folgen eines Hirnschlags mildert. In Ländern mit ausgeprägtem Verzehr von Knoblauch und scharfem Pfeffer treten altersbedingte Hirnfunktionsstörungen auffallend selten auf. Es ist allerdings nicht klar, ob dafür tatsächlich die Gewürzbestandteile verantwortlich sind oder andere Aspekte der Ernährung beziehungsweise des Lebensstils.
All diese Studien scheinen Hormesis-Effekte zu belegen – und die alten, allzu einfachen Vorstellungen davon zu revidieren, wie reaktive Sauerstoffspezies und Antioxidanzien zusammenwirken. Curcumin wirkt nicht direkt als Antioxidans. Es ruft vielmehr Enzyme auf den Plan, die diese Funktion ausüben. Ein solcher indirekter Mechanismus erfordert eine gute Feinabstimmung, was der Grund dafür sein könnte, dass antioxidative Nahrungsergänzungsmittel häufig unwirksam oder sogar schädlich sind.

Vitaminpillen durchkreuzen Trainingseffekte

Den Körper mit "Radikalfängern" zu überschwemmen, könnte beispielsweise seine natürlichen Stressreaktionen hemmen. In einer Studie aus dem Jahr 2009 zeigten Wissenschaftler der Friedrich-Schiller-Universität in Jena: Bei Männern, die einen Monat lang körperlich trainierten und außerdem antioxidative Nahrungszusätze erhielten, verbesserten sich weder die Blutzuckerregulation noch andere Gesundheitsindikatoren. Teilnehmer hingegen, die zwar trainiert, aber keine Antioxidanzien bekommen hatten, zeigten solche Verbesserungen. Nahrungsergänzungsmittel, die sich gegen oxidativen Stress richten, scheinen somit die gesundheitsfördernde Wirkung des Sports zunichtezumachen – möglicherweise, indem sie Hormesis-Effekte unterbinden.
Wir wissen immer besser, über welche biochemischen Reaktionsketten Pflanzeninhaltsstoffe wirken. Beispielsweise kennen wir zwei Proteine, Nrf2 und Keap1, die im Zytoplasma normalerweise aneinander gebunden sind. In Anwesenheit von Pflanzenstoffen wie Curcumin oder Sulforaphan, das in Brokkoli vorkommt, gibt Keap1 Nrf2 frei, das daraufhin in den Zellkern wandert. Dort aktiviert es Gene, die für antioxidative Enzyme kodieren. Indem Sulforaphan diese "Nrf2-Bahn" stimuliert, wirkt es also oxidativem Stress in der Zelle entgegen. In-vitro-Versuche haben gezeigt: Die Substanz schützt Zellen des Auges vor Schäden durch UV-Licht.
Der Zusammenhang zwischen pflanzlichen Substanzen und der Nrf2-Bahn hat auch meine eigenen Forschungen inspiriert. Im Jahr 2008 stieß ich zufällig auf das Buch eines indischen Wissenschaftlers, der über natürliche Pestizide pflanzlicher Herkunft forscht. Er listet darin mehr als 800 Verbindungen auf, die aus Pflanzen isoliert wurden und nachweislich Insekten davon abhalten, die jeweiligen Gewächse zu fressen. Meine Mitarbeiter und ich untersuchten etwa 50 dieser Stoffe darauf, inwieweit sie Signalwege der Stressreaktion zu aktivieren vermögen. Mehrere Verbindungen schalteten die Nrf2-Bahn an und zeigten in ihrer physiologischen Wirkung die zweiphasige Kurve, die für Hormesis typisch ist. Als besonders bemerkenswert erwies sich eine Verbindung namens Plumbagin, die in bestimmten tropischen Blütenpflanzen sowie in den Früchten der Schwarznuss (Juglans nigra) vorkommt. Wie wir an Mäusen feststellten, mindert Plumbagin sehr effektiv Hirnschäden und verbessert deutlich die Prognose im Fall eines Hirnschlags.
Als nächsten Schritt ziehen wir und andere Wissenschaftler in Betracht, die neuroprotektive Wirkung von Sulforaphan, Plumbagin und ähnlichen Stoffen an menschlichen Patienten zu untersuchen. Eine wichtige Rolle für die Zellintegrität spielen auch Sirtuine, eine Familie von Enzymen, die verschiedene Funktionen ausüben. Wie der Biologe Leonard Guarente vom Massachusetts Institute of Technology festgestellt hat, kann ein Sirtuin namens Sirt1 die Lebensdauer von Hefezellen verlängern.
Die Substanz Resveratrol, die etwa in roten Trauben sowie in Rotwein vorkommt, scheint Sirt1 zu aktivieren. Das Enzym schaltet daraufhin mehrere Stoffwechselwege ein, die hormetische Wirkungen vermitteln. In Tierversuchen schützt Resveratrol vor Schäden im Gehirn und im Rückenmark, die bei Durchblutungsstörungen etwa infolge eines Hirnschlags auftreten.
Doch nicht alle einschlägigen Forschungsergebnisse belegen positive Effekte der Substanz. Möglicherweise beschleunigt eine der Bahnen, die von Resveratrol aktiviert werden, das Absterben von Neuronen. All diese Untersuchungen werden ergänzt durch weitere Studien, laut denen der Zeitpunkt einer Stressreaktion darüber entscheidet, ob die Zelle von der Reaktion profitiert oder nicht. Genau wie intensive körperliche Aktivität mit Erholungsphasen einhergehen muss, damit der Organismus sich wieder regenerieren kann, ist dies auch beim Verzehr pflanzlicher Stoffe nötig. Bei Obst- und Gemüsezufuhr tritt der Körper in einen so genannten Stress-Resistenz-Modus ein, in dem er nur eingeschränkt neue Proteine synthetisiert, den Abbau schadhafter Moleküle intensiviert und zelluläre Überlebensmechanismen in Gang setzt. Körperzellen können in diesem Zustand nur so lange verharren, bis sie wieder neue Proteine für andere Zwecke herstellen müssen. Sonst setzt ihnen die Stressreaktion derart zu, dass sie Schaden zu nehmen beginnen. Nach Ende des Stresses laufen Proteinsynthese und Zellwachstum wieder an.
In solchen Erholungsphasen bilden Neurone unter anderem neue Verbindungen untereinander aus. Forschungsergebnissen zufolge kann der Verzehr pflanzlicher Nahrung oder ein körperliches Training, gefolgt von einer Ruheperiode, die Bildung neuer Nervenzellen stimulieren. Diese gehen aus Stammzellen hervor, die im Hippocampus lokalisiert sind, einer Struktur tief im Gehirn. Die frisch ausdifferenzierten Neurone wachsen, bilden Verbindungen mit bereits existierenden Nervenzellen und verbessern so Lern- und Gedächtnisleistungen. Der normale nächtliche Schlaf könnte somit sicherstellen, dass sich Körperzellen von der täglichen physischen Aktivität beziehungsweise Einwirkung pflanzlicher Stoffe erholen.

Medizin mit Uwhangchungsimwon

Mit dem Wissen um Hormesis können wir möglicherweise neue Arzneistoffe finden oder entwickeln – und im Nachhinein die Wirkungsweise manchen Stoffs erklären, der sich in der Praxis als tauglich erwiesen hat. Die Blüten von Märzenbecher (Leucojum vernum) und Schneeglöckchen (Galanthus) beispielsweise enthalten Galantamin, das die Gedächtnisleistung steigert, indem es den Azetylcholinspiegel erhöht (Azetylcholin dient als Botenstoff zwischen Nervenzellen). Galantamin setzt Neurone unter milden Stress, was diese offenbar vor Degeneration schützt und ihre Fähigkeit verbessert, mit anderen Neuronen zu kommunizieren. Mittlerweile wird die Substanz zur Behandlung der Alzheimerkrankheit eingesetzt, da sie deren Symptome zu lindern vermag.


Neue Hinweise auf hormetisch wirkende Arzneistoffe könnte ein systematisches Durchforsten der Heilkräuterkunde liefern. Eine Substanz namens Uwhangchungsimwon wird in der traditionellen koreanischen Medizin eingesetzt, um Hirnschlagopfer zu behandeln. Vermutlich fördert sie das Überleben von Hirnneuronen, indem sie eine Stressreaktion auslöst und die Produktion von Proteinen wie Bcl-xl ankurbelt, die das Absterben der Zellen verhindern. Auch die Inhaltsstoffe von halluzinogenen Pflanzen lohnen einen genaueren Blick. Unter kontrollierten klinischen Bedingungen in mittlerer Dosierung verabreicht, können sie möglicherweise Angstzustände, Depressionen und Drogensüchte behandeln helfen.
Das Konzept der Hormesis ist allerdings nicht unumstritten. Einige Wissenschaftler fragen sich, ob man überhaupt unterscheiden kann, wann ein nützlicher Effekt endet und ein schädlicher beginnt. Wann genau eine Reaktion toxisch wird, könnte von individuellen Gegebenheiten abhängen und somit von Mensch zu Mensch differieren – was es schwierig machen würde, hormetische Arzneimitteltherapien zu entwickeln. Skepsis kommt vor allem angesichts der Idee auf, ionisierende Strahlen hormetisch anzuwenden – niedrig dosierte Röntgenstrahlung hat sich in Tierversuchen als gesundheitlich günstig erwiesen. Mehrere wissenschaftliche Gremien sind der Ansicht, bei ionisierender Bestrahlung gebe es keine unbedenkliche Dosis.
Um die fachliche Bedeutung von Hormesis-Effekten beurteilen zu können, braucht es sorgfältig durchgeführte, randomisierte klinische Studien. Denn viele Heilkräuter werden ohne substanziellen Nachweis ihrer Wirksamkeit vertrieben. Pflanzenstoffe, die über zellulären Stress wirken, könnten Vorteile gegenüber herkömmlichen Pharmaka besitzen, die normale Zellfunktionen stören und daher teils schwere Nebenwirkungen haben. Diazepam beispielsweise, der Wirkstoff von Valium, lindert zwar Angstzustände, macht zugleich aber auch benommen. Die Arznei lässt verstärkt Chloridionen in Nervenzellen einströmen, was diese hyperpolarisiert und somit weniger erregbar macht. Der Effekt hält so lange an, wie die Substanz am Wirkort verbleibt, bis sie beispielsweise verstoffwechselt ist. Von hormetisch wirkenden Medikamenten erhoffen wir uns, dass sie keine solche "Holzhammerwirkung" entfalten und weniger Nebeneffekte zeitigen.
Versuche an genetisch veränderten Tieren, die Symptome neurodegenerativer Erkrankungen entwickeln, lassen baldige Fortschritte in diesem Bereich erwarten. Möglicherweise liefern einmal Apfelschalen, Walnüsse und Currypulver die Inhaltsstoffe, aus denen völlig neue Methoden für die Therapie von Hirnerkrankungen erwachsen.   Mark P. Mattson